Le origini del casale sono tuttora incerte. Le vicende del primo insediamento sono legate con molta probabilità alle venuta in queste contrade dei monaci italo-greci. Si ipotizza che nel posto dell'attuale Serrone, sorgessero degli eremi isolati posti nelle cavità naturali (carattere frequente del monachesimo orientale), che facevano capo ad un sottostante cenobio.
Al 1136 risale un importante documento che stabilisce l'appartenenza del casale allo stato di Diano. Da quella data Sant'Arsenio entra a far parte della dominazione prima dei Guarna e poi dei Sanseverino, per la giurisdizione civile e criminale, mentre per la giurisdizione religiosa il casale viene affidato alle cure dell'abbazia della SS. Trinità di Cava dei Tirreni ( a cui sarà sottoposta fino al 1513 prima di entrare a far parte della diocesi caputaquense e poi di quella teggianese).
Alla dominazione sanseverinesca succederà quella di varie famiglie, tra cui i Villano, i Gomez da Silva, i principi di Stigliano, fino ad arrivare all'acquisto del casale da parte dei duchi Calà che lo terranno per molto tempo trasmettendolo agli Schipani fino all'eversione della feudalità.
Il XVII secolo rappresenta per Sant'Arsenio un periodo molto buio e ciò è dovuto sia alla piaga della peste e dei terremoti che allo scorazzare nel luogo del brigante Tittariello che seminerà il terrore nell'intero Vallo di Diano e dintorni provocando le serie preoccupazioni del Vicerè. Il Settecento, invece, segna una svolta positiva per il paese, come stanno a testimoniare la costruzione di molti palazzi nobiliari, di cappelle e della splendida collegiata, ora non più esistente.
L'assetto urbano del paese mostra chiaramente le sequenze di sviluppo storico individuate dal nucleo medioevale del Serrone a cui si susseguono, partendo da Piazza San Tommaso, le parallele vie che conducono alla piazza della chiesa e che sono state edificate probabilmente nel XVI secolo.
Su tali vie si affacciano numerose dimore nobiliari e antiche case con artistici portali in pietra.